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    公开号:WO1986002645A1
    申请号:PCT/EP1985/000574
    申请日:1985-10-29
    公开日:1986-05-09
    发明作者:Jörg Senn-Bilfinger；Volker Figala；Bernhard Kohl；Hartmann Schaefer；Richard Riedel；Georg Rainer；Kurt Klemm
    申请人:Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft M；
    IPC主号:C07D213-00
    专利说明:
    Neue Aminoverbindunpen.Verfahren zu ihrer Herstelluna. ihre Anwenduna und sie enthaltende Arzneimittel Anwendunasaebietder Erfinduna Die Erfindung betrifft neue Aminoverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfin dungsgemäaenVerbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstellung von Medikamenten verwendet. Stand der Technik In der europäischen Patentanmeldung 0 005 129 werden substituierte Pyridylsulfinylbenzimidazolebeschrieben, die magens uresekretlonshem-mende Eigenschaften besitzen sollen. - In der europäischenPatentanmeldung 0 074 351wird die Verwendung einer Reihe von Benzimidazolderivaten zur Magensäuresekretionshemmungbeschrieben. - In der deutschen Offenlegungsschrift 95 0s610 werden weitere Benzimidazolderivate als zellschOtzende Mittel fflrden Magen-Darmkanal und als Hemmittel fflrdie Magensäuresekretion bei Säugetierenbeschrieben. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daB die unten näher be schriebenenAminoverbindungen interessante und unerwartete Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich in vorteilhafter Welse von den bekannten Verbindungen unterscheiden. Seschreibunader Erfindung Gegenstand der Erfindung sind neue Aminoverbindungen der Formel IEMI1.1 worin R1, R2, R3 und R4 an beliebigen Positionen im Benzoteildes Benzlmlda-zols stehen kennen und worin R1Wasserstoff oder C1-C.-Alkylbedeutet, R2 Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, C1-C-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C2-Alkylendioxy-C1-C4 alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Cyan-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4 alkoxy, C1-C-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl,Phenyl,Phenoxy, Phenoxy-C1-C4-alkyl, Phenoxy-C1-C4-alkoxy,Phen-C1-C4 alkyl, Phen-C1-C4-alkoxy oder Benzoyl bedeutet, R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder #berwiegenddurch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy,2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R4 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oderChlortrifluorethylendioxy bedeutet, R; ;ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy,Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alky-lendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R5 Wasserstoff oder eine unter physiologischen Bedingungen leicht ab spaltbare Gruppe bedeutet, R6 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, R7Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder gemeinsam mit R8aC2-C3-Alkylen bedeutet, R8a Wasserstoff, C-C4-Alkyl,C3-C4-Alkenyl, gemeinsam mit R7C2-C3Alkylen, gemeinsam mit R9 C2-C3-Alkylenoder gemeinsam mit R8b ge gebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenes C4-C6-Alkylen bedeu tet, R8b Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C-C4-Alkylcarbonyloder gemeinsam mit RBagegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenesC4-C6-Alkylen bedeutet, R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder gemeinsam mit R8aC2-C3-Alkylenbedeutet1 R10 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen. Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.C1-C6-Alkyl steht fOrgeradkettige, verzweigt oder acyclischeAlkylreste. Geradkettige Alkylreste sind der Hexyl-, Pentyl-, Butyl-, Propyl-, Ethyl-, und insbesondere der Methylrest. Verzweigte Alkylreste sind beispielsweise der Neopentyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl- und der Isopropylrest. Als acyclischeAlkylreste seien der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und der Cyclohexylrest genannt. C1-C6-Alkoxysteht fOr geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste. Beispielsweise seien genannt der Hexyloxy-, Neopentyloxy-, Butoxy-, i-Butoxy-, sec.-Butoxy-,t-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und insbesondere der Methoxyrest. C1-C4-Alkoxy steht für geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste; beispielsweise seien genannt der Butoxy-, i-Butoxy-, sec.-Butoxy-, t-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-,Ethoxy- und insbesondere der Methoxyrest. C1-C4-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste; beispielsweise seien der Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-,t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest genannt. C1-C4-Alkoxy-C1-C4-slkylsteht für C1-C4-Alkyl, das durch C-C4-Alkoxysubstituiert ist. Beispielsweise seien der Ethoxymethyl-, Propoxybutyl-, Methoxymethyl und insbesondere der Methoxyethylrest genannt. C1-C2-Alkylendioxy-C1-C4-alkyl steht für C1-C4-Alkyl, das durch einen Alkylendioxyrest substituiert ist. Beispielsweise sei der Ethylendioxymethylrest genannt. Hydroxy-C1-C4-alkyl steht für C1-C4-Alkyl, das durch einen Hydroxyrest substituiert ist. Beispielsweise seien der 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxyisopropyl-, 2-Hydroxyethyl- und insbesondere der Hydroxymethylrest ge nannt.Cyan-C1-C4-alkoxysteht für C1-C4-Alkoxy, das durch einen Cyanrest substituiert ist. Beispielsweise sei der Cyanomethoxyrest genannt. C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxysteht für C1-C4-Alkoxy, das durch C1-C4 Alkoxy substituiert ist. Beispielsweise seien der Ethoxyethoxy-, Methoxypropoxy-, Ethoxymethoxy- und insbesondere der Methoxyethoxyrest genannt. C1-C6-Alkylcarbonyl steht für an eine Carbonylgruppe gebundenes C1-C*-Alkyl. Beispielsweise seien der Propionyl-, Butyryl- i-Butyryl-und insbesondere der Cyclopropylcarbonyl- und der Acetylrest genannt. C1-C4-Alkoxycarbonyl steht fOr an eine Carbonylgruppe gebundenes C1-C4 Alkoxy.Beispielsweise seien der Ethoxycarbonyl- und der Hethoxycarbonylrest genannt. Phenoxy-C1-C4-alkyl steht für Cr-C4-Alkyl,das durch einen Phenoxyrest substituiert ist. Beispielsweise seien der Phenoxypropyl- und der Phenoxyethylrest genannt. Phenoxy-C1-C4-alkoxy steht für C1-C4-Alkoxy, das durch einen Phenoxyrest substituiert ist. Beispielsweise seien der Phenoxyethoxy- und der Phenoxypropoxyrest genannt. Phen-C-C4-alkylsteht für C1-C4-Alkyl, das durch einen Phenylrest substituiert ist. Beispielsweise seien der Phenethyl und insbesondere der Benzylrest genannt. Phen-c1-C4-alkoxysteht für C1-C4-Alkoxy, das durch einen Phenylrest substituiert ist. Beispielsweise seien der 2-Phenyl-ethoxy- und der Benzyloxyrest genannt. Als ganz oder uberwiegenddurch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy seien beispielsweise der 1,1,2-Trifluorethoxy-, der Perfluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Oifluormethoxyrestgenannt. Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxyseien beispielsweise der 1,1-Difluorethylendioxy- (-O-CF2-CH2-O-),der 1,1 ,2,2-Tetrafluorethylendioxy-(-O-CF2-CF2-O-) und insbesondere der Difluormethylendioxy- (-O-CF2-O-)und der 1,1 ,2-Trifluorethylendioxy- rest (-O-CF2-CHF-O-) genannt. Eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe R5 ist ein Substituent, der durch - gegebenenfalls enzymatisch katalysierte Hydrolyse vom Stickstoffatom unter Ausbildung einer N-H-Bindung abgetrennt wird, wobei er selbst - unter Anbindung einer Hydroxylgruppe - in eine physiologisch unbedenkliche und insbesondere pharmakologisch vertriglicheVerbindung umgewandelt wird. Als abspaltbare Gruppen R5 seien insbesondere alle Arten von substituierten Carbonylgruppen genannt, wie die Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-oder die gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe. Beispielsweise seien die Me thoxycarbonyl-, t-Sutoxycarbonyl-,Benzoyl-, Phenylcarbamoyl- und die Dimethylcarbamoylgruppe genannt. C-C3-Alkylen,das gemeinsam von R8a und R7oder R8a und R9 gebildet wird, steht fOr Ethylen oder Propylen. C3-C4-Alkenyl steht fOr den But-2-enyl-, den But-3-enyl- und insbesondere für den Allylrest. Gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenes C4-C6-Alkylen steht für -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH)5-oder -(CH2)2-O-(Ch2)2-, so dass sich für die Reste RBa und R8b gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Perhydroazepino- oder Morpholinorest ergibt. C1-C4-Alkylcarbonyl steht für an eine Carbonylgruppe gebundenes Cr-C4-Alkyl. Beispielsweise seien der Propionyl-, Butyryl- und insbesondere der Acetylrest genannt. Als Salze kommen fOr Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl O bedeutet (Sulfice), bevorzugt alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch vertriglichenSalze der in der Galenik Oblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträglicheSalze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemässenVerbindungen im industriellen Massstabals Verfahrensprodukte zunächst anfallen kÏnnen,werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.Als solche eignensich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Slureadditionssalze,wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat,Citrat, Gluconat,Benzoat, Wibenzat, Fendizoat, Sutyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Salat,Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Embonat, Metembo- nat, Stearat, Tosilat,2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat. Für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 1 bedeutet (Sulf-oxide), kommen als Salze bevorzugt basische Salze in Betracht, insbe- sondere pharmakologisch verträgliche Salze mit in der 6alenik üblicher-weise verwendeten anorganischen und organischen Basen. Als Beispiele fOr basische Salze seien Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-,Titan-, Ammonium- oder Guanidiniumsalze erwihnt. Wenn R3 und R4 gemeinsam ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeuten, so sind die Substituenten R3 und R4 in Nachbarpositionen am Benzoteil des Benzimi-dazolringes gebunden. Eine Ausgestaltung {Ausgestaltung a > der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R7und R9 Wasserstoff bedeuten und R1, R2, R3, R4 R5, R6, R8a, R8b, R10 und n die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze. Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R7C1-C4-Alkyl bedeutet, R9 Wasserstoff bedeutet und Rt, R2, R3, RX,R5, R6, R8a, R8b, R10 und n die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze. Hervorzuhebende erfindungsgemässeVerbindungen sind solche, in denen R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkylbedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy,C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Cl -C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl,Phenyl, Phenoxy, Phenoxy-C1-C4-alkyl, Phenoxy-C1-C4-alkoxy,Phen-C1-C4-alkyl, Phen-Cl-C4-alkoxyoder Benzoyl bedeutet,R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy,ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy,2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R4 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oderChlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes Cl-C4-Alkoxy, chlordifluormethoxy,2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alky-lendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R5 Wasserstoff bedeutet,R6Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet,R7Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder gemeinsam mit R8aC2-C3-Alkylen bedeutet,RBaWasserstoff, C-C4-Alkyl,gemeinsam mit R7 C2-C3-Alkylen, gemein-sam mit R9 C2-C3-Alkylen oder gemeinsam mit R8b gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenes C4-C6-Alkylen bedeutet,R8b Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl oder gemeinsam mitR8a gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenes C4-C.-Alkylenbedeutet,R9Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder gemeinsam mit R8aC2-C3-Alkylen bedeutet1R10 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a'1der hervorzuhebenden Verbindungen sind solche der Formel 1,worin R7und R9 Wasserstoff bedeuten und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8a, R8b, R10 und n die für die hervorzuhebendenVerbindungen angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze. Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b') der hervorzuhebendenVerbindungen sind solche der Formel I, worin R7C1-C4-Alkyl bedeutet,R9 Wasserstoff bedeutet und R1, R2, R3, Ri,R5, R6, R8a, Rssb, R10 und n die für die hervorzuhebenden Verbindungen angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze.bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche, in denen R1 Wasserstoff 1Methyl oder Ethyl bedeutet, R2 Wasserstoff,Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy,Ethoxy, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy,Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluor ethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy oder gemeinsam mit R4 Difluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxyoder 1-Chlor-1,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet, R4 1,1 ,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy,2,2,2-Trifluorethoxy,Difluormethoxy oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy, 1,1,2Trifluorethylendioxy oder 1-Chlor-1,2,2-trifluorethylendioxy be deutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R7Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hethoxy,Ethoxy oder gemeinsam mit R8aEthylen oder Propylen bedeutet, R8a Wasserstoff,Methyl, Ethyl, gemeinsam mit R7Ethylen oderPropylen, gemeinsam mit R9 Ethylen oder Propylen oder gemeinsam mit R8b und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, Pyrro lidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet, R8bWasserstoff, Methyl, Ethyl, Acetyl oder gemeinsam mit R8a und demStickstoffatom, woran beide gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet, R9Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder gemeinsam mit R8aEthylen oder Propylen bedeutet, R10Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen. Eine Ausgestaltung {Ausgestaltung a'') der bevorzugten Verbindungen sind solche der Formel I, worin R7und R9 Wasserstoff bedeuten und Rl,R2, R3, R4, R5, R6, R8a, Rab,R10 und n die für die bevorzugten Verbindungen angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze. Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b'') der bevorzugten Verbindungen sind solche der Formel I, worin R7 Methyl oder Ethyl bedeutet, R9 Wasserstoff bedeutet und R1, R2, R3, RX,RS, R6, R8a, R8b, R10 und n die für die bevorzugten Verbindungen angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze. Weiterhin sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R6und R10 Wasserstoff bedeuten, und ihre Salze. Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche, in denen R1 Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R &Difluormethylendioxy bedeutet, R4 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Difluormethoxy oder gemeinsam mit R3Difluormethylendioxy bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R8a Methyl oder gemeinsam mit R8b und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, Pyrrolidino oder Morpholino bedeutet, R8b Methyl oder gemeinsam mit Rssaund dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, Pyrrolidino oder Morpholino bedeutet, R9Wasserstoff bedeutet, R10 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen. Bei den bevorzugten und besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen bzw. bei den bevorzugten Verbindungen der Ausgestaltungen a'' und b'' sind die Substituenten R3 und R &insbesondere in 5- und 6-Position des Benzimidazols. Bei den Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, ist - bedingt durch die Tautomerie im Imidazolring - im Benzimidazol die 4-Position mit der T-Position,und die S-Positionmit der 6-Position identisch. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, RBa, R8b, R9, R10und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daB man a) Mercaptobenzimidazole der Formel II mit 2-Pyridylverbindungen III,EMI10.1 oder b) Benzimidazole der Formel IV mit Mercaptopicolinen V,EMI10.2 oder c) o-Phenylendiamine der Formel VI mit Ameisensaurederivaten VII EMI11.1 umsetzt und (falls Verbindungen der Formel I mit nX1die gewünschten Endprodukte sind) anschliessend die nach a), b) oder c) erhaltenen 2-Benzimidazolyl-2-pyridylmethyl-sulfide der Formel VIII (: :Verbindungen der Formel 1mit nsO) EMI11.2 oxidiert und/oder gewünschtenfalls in die Salze überführt,oder daB man d) Benzimidazole der Formel IX mit Pyridinderivaten XEMI11.3 oder e) Sulfinylderivateder Formel XI mit 2-Pyridylverbindungenn XIIEMI12.1 umsetzt und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt, oder f) - falls Verbindungen der Formel I, worin R5 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - dass man Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel R5'-Y' (XIII), worin R5' die gewünschte, unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe oder gemeinsam mit Y' ihr Vorl uferist, umsetzt und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt,oder g) - falls Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daB man Verbindungen der Formel I, worin R5 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, solvolysiert, und die erhaltenen Produkte gewünschtenfalls in die Salze überführt,oder h) - falls Verbindungen der Formel I, worin R6 C1-C6-Alkyl bedeutet, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - dass man Verbindungen der Formel 1,worin R6 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel R6-Y''(XIV).worin R6 C1-C5-Alkylbedeutet, alkyliert und gewünschten- falls anschliessendin die Salze überführt,wobei Y, Y'', Z,Z' und z'' geeignete Abgangsgruppen darstellen, Y' eine Abgangs- bzw. Reaktivgruppe darstellt, Mfür ein Alkalimetallatom (Li, Naoder K) steht, M' für das Xquivalent eines Metallatoms steht und R1, R2, R3, R4, RS, RS, RT, Ros, Reib,R9, R10und n (sofern nicht anders definiert) die oben angegebenen Bedeutungen haben. Beiden vorstehend aufgeführten Umsetzungen kennen die Verbindungen II-XIV als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Weitere erfindungsgemlsseVerfahrensaspekte bestehen darin, dass man Verbindungen I aus Ausgangsverbindungen II bis XII herstellt, in denen R1, R2, R3, RX,RS, R6, R7, R8a, R8b, R9, R10 und n wie vorstehend angegeben naher definiert sind. Die Herstellungsverfahren a), b) und c) führen zu den erfindungsgemlssenSulfiden, die Oxidation der Verbindungen VIII und die Verfahren d) und e) liefern die erfindungsgemässenSulfoxide, die Verfahren f), g) und h) führen zu beiden Produktklassen. Welche Abgangsgruppen Y,Y', Y'', Z,Z' bzw. Z'' geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Eine geeignete Abgangsgruppe Y ist beispielsweise eine Gruppe, die zusammen mit der Sulfinylgruppe, an die sie gebunden ist, ein reaktives Sulfinsäurederivat bildet. Als geeignete Abgangsgruppe Y seien beispielsweise Alkoxy-, Dialkylamino-oder Alkylmercaptogruppen genannt. Eine geeignete Abgangsbzw. Reaktivgruppe Y' ist eine Gruppe, die mit einer sekundären Aminogruppe unter Abspaltung von HY' oder unter Anlagerung zu reagieren in der Lage ist. Bei Verbindungen der Formel XIII, in denen R5' insbesondere eine substituierte Carbonylgruppe darstellt, ist Y' beispielsweise eine Abgangsgruppe, die zusammen mit der Carbonylgruppe, an die sie gebunden ist, ein reaktives Carbonsiurederivat,z.B. ein S urehalo-genid, bildet. Erfindungsgemisssind durch die allgemeine Formel R5'-Y' (XIII) auch solche Verbindungen (Vorläufer der unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren Gruppe R5) umfasst, bei denen Y' eine Reaktivgruppe darstellt (z.B.Isonitrile), die bei der Reaktion mit der sekundären Aminogruppe keine Kondensation unter Abspaltung von HY' sondern eine Addition unter Bildung der gewünschten abspaltbaren Gruppe R5 durchlaufen. Die Abgangsgruppe Y'' ist eine dem Fachmann für Alkylierungsreaktionen geläufige Gruppe1die bei der Alkylierung - z.B.mit Dialkylsulfat,Fluorsulfonsiurealkylester oder Alkyliodid - abgeht. Als geeignete Abgangagruppen Z,Z' bzw. Z'' seien beispielsweise Halo genatome,insbesondere Chloratome, oder durch Veresterung (z.B.mit p-Toluolsulfonsiure)aktivierte Hydroxylgruppen genannt. Das Xquivalenteines MetallatomsM' ist beispielsweise ein Alkalimetall (Li, Na oder K), oder ein Erdalkalimetallatom (z.B.m81, das durch ein Halogenatom (z.B.Br, 6rignard-Reagenz)substituiert ist, oder irgendein anderes, gegebenenfalls substituiertes Metallatom, von dem bekannt ist, dass es bei Substitutionsreaktionen metallorganischer Verbindungen wie die obenerwähnten Metalle reagiert. Die Umsetzung von II mit III erfolgt in an sich bekannter Weise in geeigneten, vorzugsweise polaren protischen oder aprotischen Lsssungs-mitteln (wie Methanol, Isopropanol, Dimethylsulfoxid, Aceton, Dimethylformamid oder Acetonitril) unter Zusatz oder unter Ausschluss von Wasser. Sie wird beispielsweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors durchgeführt.Als solche eignen sich Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin. Alternativ kann die Umsetzung auch ohne Protonenakzeptor durchgeführt werden, wobei - je nach Art der Ausgangsverbindungen - gegebenenfalls zunächst die Slureadditionssalzein besonders reiner Form abgetrennt werden können. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 1500C liegen, wobei in Gegenwart von Protonenakzeptoren Temperaturen zwischen 200 und 80 C und ohne Protonenakzeptoren zwischen 600 und 1200C - insbesondere die Siedetemperatur der verwendeten LÏsungsmittel- bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 12 Stunden. Bei der Umsetzung von IV mit V, die in an sich bekannter Weise erfolgt, kommen ähnliche Reaktionsbedingungen wie bei der Umsetzung von II mit III zur Anwendung. Die Reaktion von VI mit VII wird bevorzugt in polaren, gegebenenfalls wasserhaltigen LÏsungsmittelnin Gegenwart einer starken Säure, z.ss. Salzsäure, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Oxidation der Sulfide VIII erfolgt in an sich bekannter Weise und unter den Bedingungen1wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden geläufig sind {siehe hierzu z.B. 3. Drabowiczund M. Mlkolajczyk,Organic preparations and procedures int. 1j(1-2),45-89 (1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley andSons (Inter sciencePublication), 1980).Als Oxidationsmittel kommen alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxysäuren, wie z.B.Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxybenzoesäure, Peroxymaleinsäure oder bevorzugt m-Chlorperoxybenzoesiure. Die Reaktionszeit liegt @ jenach Reaktivitit des Oxidationsmittels und Verdünungsgrad zwischen -70 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -300C und +200C.Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z.B.mit wässriger Natriumhypochloritl5sung)erwiesen, die zweck mässigerweisebei Temperaturen zwischen 00 und 300C durchgeführt wird. Die Reaktion wird zweckmässigerweisein inerten LÏsungsmitteln,z.B. aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chloroform, vorzugsweise in Estern oder Ethern, wie Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylesteroder Dioxan durchgeführt. Die Umsetzung von IX mit X erfolgt bevorzugt in inerten Lbsungsmitteln,wie sie auch für die Reaktion von Enolationen mit Alkylierungsmitteln üblicherweise verwendet werden. Beispielsweise seien aromatische Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol genannt. Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Art des Alkalimetallatoms M und der Abgangsgruppe Z) in der Regel zwischen 0 und 120 C, wobei die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels bevorzugt ist. Beispielsweise EwennM Li(Lithium) und Z Cl(Chlor) darstellt und die Umsetzung in Benzol durchgeführt wird) ist die Siedetemperatur von Benzol (800C) bevorzugt. Die Verbindungen XI werden mit den Verbindungen XII in an sich bekannter Weise umgesetzt, wie sie dem Fachmann für die Reaktion metallorga nischerVerbindungen geläufig ist. Die Umsetzung gemäBVerfahrensvariante f) erfolgt in dem Fachmann bekannter Weise in geeigneten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base @ fallsY' eine Abgangsgruppe darstellt) oder auch ohne Basenzusatz (falls Y' eine Reaktivgruppe darstellt). Bei unsymmetrischer Verteilung der Substituenten R1, R2, R3 und R4 liefert diese Reaktion Isomerengemische, die durch geeignete Trennverfahren (z.B.Chromatographie) aufgetrennt werden müssen. Die Solvolyse gemässVerfahrensvariante g) erfolgt in dem Fachmann-bekannter Weise in geeigneten, Wasser enthaltenden oder Wasser abspaltenden alkalischen oder sauren Lösungen, bei Raumtemperatur oder gewGnsch-tenfalls unter Erwärmen bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Die Alkylierung gemässVerfahrensvariante h > erfolgt - gegebenenfalls nach vorheriger Deprotonierung - in dem Fachmann gelaufiger Weise in geeigneten inerten L5sungsmitteln. Je nach Art der Ausgangsverbindungen, die gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden können, und in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen werden die erfindungsgemässenVerbindungen zunächst entweder als solche oder in Form ihrer Salze gewonnen. Im übrigen erhält man die Salze durch Auflösen der freien Verbindungen in einem geeigneten LÏsungsmittel,z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Hethylenchlorid oder Chloroform, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Ether (Diisopropylether), einem Keton (Aceton) oder Wasser, das die gewOnsch-te Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base - gegebenenfalls in der genau berechneten stöchiometrischen Menge anschliessend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.Erhaltene Salze kennen durch Alkalisierenbzw. Ansiuern,z.B. mit wässrigemNatriumhydrogencarbonat bzw. mit verdünnter Salzsäure, in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in die Salze übergeführtwerden können. Auf diese Weise lassen sich die Verbindungen reinigen, oder es lassen sich pharmakologisch nicht verträglich.Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln. Die erfindungsgemässenSulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substituenten R1 bis R10 kennen noch weitere Chiralitäts-zentren im Molekül sein (z.B.wenn R6 kein Wasserstoff ist > .Die Erfindung umfasst daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch ihre Mischungenund Racemate. Die Enantiomeren kennen in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden. Die Enantio-meren kennen aber auch durch asymmetrische Synthese, beispielsweise durch Reaktion optisch aktiver reiner Verbindungen XI oder diastereoisomer reiner Verbindungen XI mit Verbindungen XII hergestellt werden [siehe hierzu K.K. Andersen, Tetrahedron Lett., 93 (1962)]. Die erfindungsgemässenVerbindungen werden bevorzugt durch Umsetzung von II mit III und gegebenenfalls anschliessende Oxidation des entstandenen Sulfids VIII synthetisiert. Die Verbindungen II, IV, VI, IX, XI, XIII und XIV sind entweder bekannt, oder sie können nach bekannten Vorschriften ausgehend von bekannten oder in bekannter Weise erhältlichen Vorprodukten in analoger Weise erhalten werden (siehe z.ss.DE-OS 28 48531; 3.Org. Chem 55,2907-2910 (19T9);3. Org. Chem 291-11 (1954);DE-OS 20 29 556; J. Fluorine Chem. 18, 281-91 (1981); Synthesis 1980, 727-8]. Die Verbindungen III sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie sind aus entsprechenden, in X-Positionunsubstituierten Pyridinen durch N-Oxidation (z.B.mit Wasserstoffperoxid), Nitrierung in i-Posi-tion (z.ss.mit rauchender Salpetersäure), Austausch der Nitrogruppe gegen ein Chloratom (z.B.mit konzentrierter Salzsäure), Umsetzung mit einem Amin HN(R8a)R8b und entsprechende weitere Umsetzungen, wie in der EP-A-0 103 553 oder EP-A-O 080 602 beschrieben, in für den Fachmann bekannter Weise erhältlich.Die Verbindungen V, VII und XII sind z. 5.aus den Verbindungen III in dem Fachmann bekannter Weise zugänglich. Verbindungen X werden in Anlehnung an Z. Talik, Roczniki Chem. 35, 475 (1961) hergestéllt. Die folgenden Beispiele erläuterndie Erfindung näher ohne sie einzuschränken. Die in den Beispielen namentlich aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel 1sowie die Salze dieser Verbindungen sind be vorzugter Gegenstand der Erfindung. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, für Stunde(n) wird die Abkürzung h und für Minuten die Abkürzung Min. verwendet. Unter Etherwird Diethylether verstanden. Die rH-NMR-Spektrenwurden mit einem 60 MHz-Gerataufgenommen (interner Standard Tetramethylsilan). Beisoiele Endorodukte1. 6-[4-Dimethylaminopyridyl-(2)-methylsulfinyl]-2,2-difluor5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol Zu einer Suspension von 1,5 g (4, 12 mmol) 6-[4-Dimethylaminopyridyl-(2)-methylthio]-2,2-difluor-5N-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol in 7,5 ml Dichlormethan tropft man bei -300C während 0,5 h eine Lösung von 1,35 g (6,9 mmol) ölige m-ChlorperoxybenzoesZurein 7,5 ml Dichlormethan und rührt die Mischung unter dünnschichtchromatographischerKontrolle bis das Thio-Derivatvollständig umgesetzt ist. Danach gibt man das Reaktionsgemisch auf 15 ml konzentrierte AmmoniaklÏsungund extrahiert dreimal mit je 15 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet und im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Dichlormethan nachgewaschen. Ausbeute: 0,8 g (52der Theorie) gelbliches Pulver. Schmp.: 173-177 C (Zersetzung). H-NMR(DMSO-d6): 2,86 ppm (s, 6H); X,56ppm (verbreitertes s, ca. 2 H); 6,42-6,64 ppm (m, 2H); 7,62ppm (s, 2H); 8,1 ppm (d, 1H). Analog erhalt man aus 2-[4-Dimethylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol, 5-difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-6-methoxy1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-1H-benzimi dazol,2-[4-dimethylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol, 2-[4-Dimethylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, 2-[4-Dimethylamino-5-methyl-pyridyl-(2)-methylthio]-5-trifluormethoxy1 H-benzimidazol, 5-difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-6-methyl-pyridyl-(2)-methylthio]-6 m@thoxy-1H-benzimidazol,5-Difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-6-methyl-pyridyl-(2)-methylthio]1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[4-methylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo [4,5-f]benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[4-morpholino-pyridyl-(2)-methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo [4,5-f]benzimidazol, 6-[4-Dimethylamino-6-methyl-pyridyl-(2)-methylthio]-2,2-difluor-5H [1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[4-Acetylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxolo [4,5-f]benzimidazol, 2-[4-Methylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)1H-benzimidazol, 6,6,7-Trifluor-2-[4-methylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-6,7-dihydro-1H [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, 2-[4-Morpholino-pyridyl-(2)-methylthio]-5-trifluoromethoxy-1H-benzimidazol und 5-Difluormethoxy-6-methoxy-2-[4-morpholino-pyridyl-(2)-methylthio]-1Hbenzimidazol durch Oxidation mit m-Chlorperoxybenzoesäure 2-[4-Dimethylamino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-1Hbenzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-6methoxy-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-1Hbenzimidazol, 2-[4-Dimethylamino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy]-1H-benzimidazol, 2-[4-Dimethylamino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, 2-[4-Dimethylamino-6-methyl-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-6-methyl-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-6-methoxy-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-6-methyl-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[4-methylamino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-5H-[1,3] dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[4-morpholino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[4-dimethylamino-6-methyl-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-2,2-difluor-5H [1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[4-Acetylamino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[1,3] dioxolo±4,5-fbenzimidazol,2-[4-Methylamino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol, 6,6,7-Trifluor-2-[4-methylamino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, 2-[4-Morpholino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol und 5-Difluormethoxy-6-methoxy-2-[4-morpholino-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]1H-benzimidazol 2. 6-[4-dimethylamino-3-methyl-pyridyl-(2)-methylsulfiny]-2,2 difluor-5H-[1,3]-dioxolo(4,5-f)benzimidazol Entsprechend Beispiel 1 erhält man aus 5,6 g (15 mmol) 6-14-Dimethyl-amino-3-methylpyridyl-(2)-methylthio]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxolo (4,5-fibenzimidazolnach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Fliessmittel Ethylacetat/Ethanol/konz.Ammoniak 20:4: :1) und Ausruhren mit Dichlormethan/Diethylether 1,2 g (20% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 170-1710C (Zersetzung)3. 5-Difluormethoxy-2-[3-methyl-4-morpholinopyridyl-(2)-methylsulfinvll-1H-benzimidazolEntsprechend Beispiel 1 erhält man aus 3,1 g (7,63 mmol) 5-Difluormethoxy-2-[3-methyl-4-morpholinopyridyl-(2)-methylthio]-1H-benzimidazol nach Ausruhren mit Dichlormethan 1 g (30% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 149-150 C(Zersetzung). 4. 2,2-Difluor-6-[3-methyl-4-morpholinopyridyl-(2)-methylsulfinyl]5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol Entsprechend Beispiel 1 erhält man aus 3,7 g (8,8 mmol) 2,2-Difluor-E-[3-methyl-4-morpholinopyridyl-(2)-methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol nach Ausruhren mit Dichlormethan und Methanol 2,5 g (65% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 192-194 C (Zersetzung). 5. 2,2-Difluor-6-[3-methyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridyl-(2)-methylsul finyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol Entsprechend Beispiel 1 erhält man aus 1 g (2,5 mmol) 212-Difluor-6-(3-methyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridyl-(2)-methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo (4,5-f3benzimidazolnach Chromatographie an Kieselgel (Fliessmittel: Ethylacetat! Ethanol/konz.Ammoniak 20:4: :1) und Ausruhren mit Wasser und nachfolgend Ethanol 0,45 g (43tder Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 180-1810C (Zersetzung) Entsprechend Beispiel 1 erhält man auBerdem 2-[4-Dimethylamino-3-methylpyridyl-(2)-methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol, 2-[3-Methyl-4-morpholinopyridyl-(2)-methylsufinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol, Schmp. 800C (Zersetzung), und 5-Difluormethoxy-2-[3-methyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridyl-(2)-methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, Schmp. 182-1830C (Zersetzung), durch Oxidation von 2-[4-Dimethylamino-3-methylpyridyl-(2)-methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol, 2-[3-Methyl-4-morpholinopyridyl-(2)-methylthio]-5[(1,1,2,2-tetrafluor ethoxy)-1H-benzimidazo1und 5-Difluormethoxy-2-[3-methyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridyl-(2)-methylthio]-1H-benzimidazl mit m-Chlorperoxybenzoesäure. 6. 6-[4-Dimethylaminopyridyl-(2)-methylthio]-2,2-difluor-5H-[1,3] dioxolo[4,5-f]benzimidazol Eine Suspension von 2,9 g (12,6 mmol) 2,2-Difluor-5H-[1,3]dioxolo- L4,5-f)benzimidazol-6-thiolund 2,6 g (12,6 mmoll 2-Chlormethyl-4- dimethylaminopyridin-hydrochloridin 140 ml Propanol-{2)wird 2,5 h unter Rückflusserhitzt. Dabei tritt zeitweise Losungein; nach 30 Min. fällt jedoch wieder ein Niederschlag aus. Dieser wird abgesaugt, zwischen konzentrierter NatrlumcarbonatlÏsungund Chloroform verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält3,9 g (05%der Theorie) farblose Kristalle vom Schmp. 211-2130C. Durch analoge Umsetzung von 5-Trifluormethoxy-1H-benzimidazol-2-thiol, 5-Difluormethoxy-6-methoxy-lH-benzimidazol-2-thiol,5-Difluormethoxy-1H-benzimidqazol-2-thiol, 5-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol-2-thiol und 6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2-thiol mit 2-Chlormethyl-4-dimethylaminopyridin-hydrochloriderhält man 2-[4-Dimethylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-6-methoxy1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-1H-benzimidazol, 2-[4-Dimethylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluor ethoxy]-1H-benzimidazol und 2-[4-Dimethylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol. Durch analoge Umsetzung von 5-Trifluormethoxy-1H-benzimidazol-2-thiol, 5-Dlfluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol-2-thlol,5-Difluormethoxy-1H-benzimidazol-2-thiol und 2,2-Difluor-5H-t1,33-dioxoloti,5-fzbenzimidazol-6-thlolmit 2-Chlormethyl-4-dimethylamino-6-methyl-pyridin-hydrochlorid erhält man 2-[4-Dimethylamino-6-methyl-pyridyl-(2)-methylthio]-5-trifluormethoxy1 H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-6-methyl-pyridyl-(2)-methylthio] 6-methoxy- 1 H-benzimidazol,5-Difluormethoxy-2-[4-dimethylamino-6-methyl-pyridyl-(2)-methylthio]1H-benzimidazol und 6-[4-Dimethylamino-5-methyl-pyridyl-(2)-methylthio]-2,2-difluor-5H [1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol. Durch analoge Umsetzung von 5-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol-2-thiol, 6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2-thiol und 2,2-Dlfluor-5H-t1,33-dloxolot4,5-fibenzlmldazol-6-thlolmit 2-Chlormethyl-4-methylamino-pyridin-hydrochlorid erhältman 2-[4-Methylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)1H-benzimidazol, 6,6,7-Trifluor-2-[4-methylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-6,7-dihydro-1H [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol und 2,2-Difluor-6-[4-methylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo (4, 5-fibenzimidazol. Durch analoge Umsetzung von 5-Trifluormethoxy-1H-benzimdiazol-2-thiol, S-Difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol-2-thiolund 2,2-Difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-thiol mit 2-Chlormethyl-4-morpholino-pyridin-hydrochlorid erhält man 2-[4-Morpholino-pyridyl-(2)-methylthio]-5-trifluormethoxy-1H-benzimida zol, 5-Difluormethoxy-6-methoxy-2-[4-morpholino-pyridyl-(2)-methylthio]-1H benzimidazol und 2,2-difluor-6-[4-morpholino-pyridyl-(2)-methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo (4, 5-fibenzimidazol. Durch analoge Umsetzung von 2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-thiol mit 4-Acetylamino-2-chlormethyl-pyridin-hydrochlorid erhält man 6-[4-Acetylamino-pyridyl-(2)-methylthio]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxolo [4,5-f]benzimidazol.7. 6-[4-Dimethylamino-3-methylpyridyl-(2)-methylthio]-2,2-difluor-5H [1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol Zu einer Suspension von 4,5 g (19,5mmol) 2,2-Difluor-5H-[1,3]-dioxolo- ±4,5-f)benzimidazol-6-thiolund 4,3 g (19,5 mmol) 2-Chlormethyl-4-dimethylamino-3-methylpyridin-hydrochlorid in 200 ml Methanol tropft man bei Raumtemperatur 8 ml (40 mmol) Natriummethylatlosung und ruhrt noch weitere 0,5 h. Zur Aufarbeitung wird die entstandene Lösung mit Wasser versetzt und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der za"hflussigeRuckstand wird mit Diethylether zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisation aus Propanol-(2) erhalt man 6,3 g (85% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 192-193 C. 8. 2-[4-Dimethylamino-3-methylpyridyl-(2)-methylthio]-5-(1,1,2,2 tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol Analog Beispiel 7 erhalt man aus 7,7 g (29 mmol) 5-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol-2-thiol und 6,4 g (29 mmol) 2-Chlormethyl-4-dimethylamino-3-methylpyridin-hydrochlorid nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 13:1) 7,5 g (62X der Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 63-65 C9. 5-Difluormethoxy-2-[3-methyl-4-morpholinopyridyl-(2)-methylthio]1H-benzimidazol Analog Beispiel 6 erhält man aus 3 g (13,88 mmol) 5-Difluormethoxy-1Hbenzimidazol-2-thiol und 3,65 g (13,87 mmol) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-morpholinopyridin-hydrochlorid 5,32 g (94X der Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 75-780C(unter Sintern). 1H-NMR(CDCl3): 2,3 ppm (3-CH3,s,3H);3,0 ppm (N-CH2,t,4H);3,9 ppm (O-CH2, t,XH);4,4 ppm (S-CH2,s,2H); 6.1-6.9 ppm (CF2H,t,1H); 6,85 ppm (PyH-5,d,1H);6,95-7,0 ppm (H-7,d,1H); 7,3 ppm (H-4,s,1H); 7,45-7,5 ppm (H-6,d,1H); 8,35 ppm (PyH-6,d,1H). 10. 2-[3-Methyl-4-morpholinopyridyl-(2)-methylthio]-5-(1,1,2,2-tetra fluorethoxy]-1H-benzimidazol Analog Beispiel 6 erhalt man aus 2,6 g (9,9 mmol) 5-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol-2-thiol und 2,6 g (9,9 mmol) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-morpholinopyridin-hydrochlorid 3,5 g (73% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 78-85 C. 1H-NMR(CDCl3): 2,36 ppm (3-CH3, s, 3H); 2,9-3,1 ppm (N-CH2,t,4H); 3,9 ppm (D-CH2, t, 4H); 4,39 ppm (CH2, s, 2H); 5,6-6,2 ppm (CF2H, m, 1H); 6,9 ppm (Pyh-5, d, 1H); 7,05 ppm (H-7, d, 1H); 7,3 ppm (H-4, s, 1H); 7,45 ppm tH-6,d,1H);8,35 ppm (PyH-6,d,1H); 12,64 ppm (NH, breit). 11. 2,2-difluor-6-[3-methyl-4-morpholinopyridyl-(2)-methylthio]-5H [1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol Analog Beispiel 6 erhalt man aus 6,5 g (28,2 mmol) 2,2-Difluor-5H [1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-thiol und 7,4 g (28,2 mmol) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-morpholinopyridin-hydrochlorid 10,5 g (88X der Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 178-1790C.12. 2.2-Difluar-6-13 -methvl-4-ovrrolid )-Dvridvl-(2)-methvl-thio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,-f]benzimidazol Analog Beispiel 7 erhalt man aus 2,8 g (12 mmol) 2,2-Difluor-5H-[1,3]- dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-thiol und 3 g (12 mmol) 2-Chlormethyl-3methyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridin-hydrochlorid 1,2 g (25% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 178-1800C (Zersetzung). Analog erhalt man 5-Difluormethoxy-2-[3-methyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridyl-(2)-methyl thio)-1H-ben-imidazol (Schmp. :Fumarat 105-1080C)aus 5-Difluormethoxy-1H-benzimidazol-2-thiol und 2-Chlormethyl-3-methyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridin-hydrochlorid.AusqangsverbindungenA.Pvridine Al. 2-Chlormethvl-4-dimethvlaminoovridin-hvdrochloridZu einer auf -20 C abgekühlten LÏsungvon 4,4g (28,9 mmol) 4-Dimethyl- amino-2-hydroxymethylpyridin in 70ml Dichlormethan tropft man während 30 Min. 4,25 ml (57,8 mmol) Thionylchlorid und rührt noch 1 h bei dieser Temperatur sowie ca. 17 h bei Raumtemperatur nach. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhält man 5,8 g (975der Theorie) leicht beige Kristalle vom Schmp. 188-197 C. 1H-NMR (DMSO-d6): 3,2 ppm (s, 6H); 4,9 ppm (s, 2H); 6,8-7,0ppm (m, 1H); 7,25 ppm (d, 1H); 8,2 ppm (d, 1H); A2. 2-Chlormethyl-4-methylaminopyridin-hydrochlorid Entsprechend Beispiel A1 erhalt man aus 5 g (36,2 mmol) 2-Hydroxy methyl-4-methylaminopyridin6,8 g (97% der Theorie) 2-Chlormethyl-4-methylaminopyridin-hydrochlorid vom Schmp. 171-173 C. A3. 2-Chlormethyl-4-morpholinopyridin-hydrochlorid Entsprechend Beispiel Al erhalt man aus 1,7 g (8,75 mmol) 2-Hydroxy methyl-4-morpholinopyridin1,3 g (60% der Theorie) 2-Chlormethyl-4morpholinopyridin-hydrochlorid vom Schmp. 212-2150C (Zersetzung}A4. 2-Chlormethyl-4-dimethylamino-6-methylpyridin-hydrochlorid Entsprechend Beispiel A1 erhalt man aus 5,6 g (33,7 mmol) 4-Dimethylamino-2-hydroxymethyl-6-methylpyridin 7,5g (99X der Teorie) farbloses 2-Chlormethyl-4-dimethylamino-6-methylpyridin-hydrochloridvom Schmp. 162-1680C. 1H-NMR(DHSO-d6): 2,56 ppm (verbreitertes s, 3H); 3,20 ppm (s, 6H);4,95 ppm (s, 2H); 6,6 ppm (d, 1H); 7,18 ppm (d, 1H) A5. 4-Acetylamino-2-chlormethylpyridin-hydrochlorid Entsprechend Beispiel A1 erhält man aus 3,1Tg (19,1mmol) 4-Acetyl- amino-2-hydroxymethylpyridin Xg (ca.95t der Theorie) des sehr hygroskopischen 4-Acetylamino-2-chlormethylpyrdin-hydrochlorids. Schmp. ca. 1400C. 1H-NMR(DMSO-d6): 2,24 ppm (s, 3H); 5,07 ppm (s, 2H); 8,05ppm (dd, 1H); 8,29 ppm (d, 1H); 8,7ppm (d, 1H); 11,9 ppm (verbr. s, ca. 1H). A6. 4-Acetylamino-2-hydroxymethylpyridin Eine LÏsungvon 16,12 g (77,4mmol) 2-Acetoxymethyl-4-acetylaminopyridin und 6 g (150 mmol) Natriumhydroxid in 100 ml 90%igem Ethanol wird 5 h bei 90 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird auf pH 9 gestellt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zuerst mit Methanol und danach mit Aceton mehrmals ausgerührt. Die organischen Extrakte werden wiederum eingeengt und der Rückstand an neutralem Kieselgel mit dem Elutionsgemisch Dichlormethan/Methanol13:1 saulenchromatographiert. Man erhalt 7 g (59% der Theorie) gelbliche Kristalle vom Schmp. 171-1730C(Umkristallisation aus Wasser). A7. 2-Acetoxymethyl-4-acetylaminopyridin Eine Mischung von 15,8 g (0,127 mol) i-Amino-2-methylpyridin-N-oxidund 45 ml Acetanhydrid wird in ein auf 110 C vorgeheiztes ölbad gebracht. Die allmählich einsetzende exotherme Reaktion wird durch zeitweises Entfernen des Bades gesteuert. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 1h bei 110 C gerührt und danach im Vakuum eingeengt. Der Ruckstandwird an neutralem Kieselgel mit dem Elutionsgemisch Dichlormethan/Methanol13:1 saulenchromatographiert. Ausbeute: 14,8 g (56tder Theorie) teilweise kristallisierendes Öl. 1H-NMR (CDCl3)2,11 ppm (s, 3H); 2,20 ppm (s, 3H); 5,18 ppm (s, 2H); 7,43 ppm (dd, 1H); 7,67 ppm (d, 1H); 8,45 ppm (d, 1H); 9,1 ppm (verbreit. s, 1H). 4-Amino-2-methylpyridin-N-oxid ist in Farmaco, Ed. Sci 22, 99 (1967) beschrieben. Aa. 2-Chlormethvl-4-dimethvlamino-3-methvlovridin-hvdrochloridEntsprechend Beispiel A1 erhält man aus 3 g (18 mmol) 4-Dimethylamino- 2-hydroxymethyl-3-methylpyridin 1,9 g (48Xder Theorie) 2-Chlormethyl4-dimethylamino-3-methylpyridin-hydrochlorid vom Schmp. 197-199 C. A9. 2-Chlormethvl-3-methvl-4-mornholinoovridin-hvdrochloridEntsprechend Beispiel Al erhält man aus 20 g (96 mmol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-morpholinopyridin 23,7 g (94% der Theorie) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-morpholinopyridin-hydrochlorid vom Schmp. 7-800C. A10. 2-Chlormethvl-3-methvl-4-ovrrolidinvl-(l )-ovridin-hvdrochloridEntsprechend Beispiel Al erhält man aus 11 g (57mmol) 2-Hydroxymethyl 3-methyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridin3,5 g (25X der Theorie) 2-Chlor methyl-3-methyl-4-pyrrolidinyl-( 1 )-pyridin-hydrochloridvom Schmp. 88-900C. Die Substanz ist hygroskopisch. A11. 4-Dimethylamino-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin 50 g (0,3 mol) 4-Dimethylamino-2,3-dimethylpyridin-N-oxyd werden bei Raumtemperatur in 300 ml Acetanhydrid eingetropft und die entstandene Lösung noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete 2-Acetoxymethyl-4-dimethylamino-3-methylpyridin wird nach Abdestillieren des überschüssigenAcetanhydrids im Vakuum durch Verrühren mit ca. 300 ml verdünnter Natriumhydroxydlosung (30 Min. bei Raumtemperatur) in das 4-Dimethylamino-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin ubergefuhrt. Ausbeute: 34 g (ca. 68X der Theorie) als Ö1 Schmp. des Monohydrochlorids: 173-1750C (aus IsopropanollCyclohexan). A12. 2-Hydroxymethyul-3-methyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridin Eine Lösung von 8 g 2,3-Dimethyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridin-N-oxid in 100 ml Acetanhydrid wird 30 Min. bei 1000C geruhrt. Nach Abdestillieren des überschüssigenAcetanhydrids und Abkühlen wird das gebildete 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridin durch halbstündiges Rühren mit ca. 30 al 6 n Natriu.hydroxydlasungbei Raumtemperatur zum 2-Hydroxy-methyl-3-methyl-4-pvrrolidinyl-( 1 )-pyridinhydrolysiert. Die Substanz wird durch Extraktion mit Methylenchlorid, Waschen, Trocknen und Eindampfen am Rotationsverdampfer isoliert. Ausbeute: 6,8 g (85% der Theorie) vom Schmp. 215-21T0C(aus Isopropanol). Z-Hydroxymethyl-3-methyl-4-morpholinopyridin ist in 3.Med.Chem. 19, 1209 [19761 erwähnt. A13. 4-Dimethylamino-2,3-dimethylpyridin-N-oxyd In einem Laborautoklaven mit Teflonauskleidung wird eine Lösung von 60 g (0,38 mol) 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxydin 120 ml Methanol und 120 ml Wasser mit 100 mg Kupfer(I)chlorid und 80 ml Dimethylamin versetzt. Nach VerschlieBen wird die Mischung 55 h bei 900C gerührt (Magnetruhrer, Druckanstieg bis ca. 10 bar). Nach AbkOhlen werden weitere 200 ml Wasser zugegeben und der Ansatz mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Einengen der organischen Phase im Vakuum erhalt man 62 g (98% der Theorie) 4-Dimethylamino-2,3-di-methylpyridin-N-oxyd als dickflüssigesÖ1. H-NMR (CDCl3):2,25 ppm (3-CH3,s,3H); 2,55 ppm (2-CHa,s,3H); 2,75ppm [N(CH3)2,s,6H]; 6,75 ppm (5-H,d,lH); 8,1 ppm (6-H,d,1H) 2,3-Dimethyl-4-morpholinopyridin-N-oxyd ist in J.Med.Chem 191209 (1976) beschrieben. A14. 2,3-Dimethyl-4-pyrrolidinyl-(1)-pyridin-N-oxyd Eine Mischung von 10 g (63mmol) 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxyd mit 30 g (420 mmol) Pyrrolidin und einer Spatelspitze Kupfer(I)chlorid wird 72 h unter Rückflusserhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem flüssigen R0ck-stand erhält man nach Säulenchromatographie und dem Fliessmittel Chloro form/ Methanol 100:3 an Kieselgel 8 g (66% der Theorie) 2,3-Dimethyl-4pyrrolidinyl-(1) pyridin-N-oxyd vom Schmp. 90-91 C. 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxyd ist in J.Med.Chem. 19, 1209 (1976) beschrieben. 6.Benzimidazole B1. 5-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol-2-thiol a) 55 g 1-Nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzol werden in 300 ml Ethanol an 0,5 g 10XigerPalladiumkohle in einer Umlaufhydrierungs- apparatur unter Atmosphärendruck 1 h bei 20-45 C hydriert, der Katalysator abfiltriert und die LÏsungbei 40 Cim Vakuum eingeengt. Man verdünnt das 4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)anilin mit 100 ml Eisessig und tropft 23 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur zu, versetzt nach 30 Min. mit 2 ml Wasser, engt nach kurzer Zeit die L6sungbei 50 C im Vakuum ein und versetzt mit 500 mlEiswasser. Man erhält 56 g (9T%) N-t-{1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyll-acetaidvom Schmp. 121-122 C. b) Man last 55 g der vorstehenden Verbindung in 380 ml Dichlormethan, tropft 55 ml 100XigeSalpetersäure in 10 Min. bei Raumtemperatur zu und rührt noch 6 h. Die organische LÏsungwird dann mit wässriger Natrium-carbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 65 g (100%) N-[2-Nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluor ethoxy)phenyli-acetamidvom Schmp. 80-810C(aus Cyclohexan). c) Man löst 63 g vorstehender Verbindung in 450 ml Methanol, tropft bei Raumtemperatur 106 ml 6 m Natronlauge zu, kühlt im Eisbad und fallt durch Zutropfen von 900 ml Wasser 53 g (98%)2-Nitro-4-(1,1,2,2-tetra- fluorethoxy)-anilin (Schmp. 85-86 C). d) 33 g vorstehender Verbindung werden in ca. 600 ml Isopropanol an 1 g 10%iger Palladiumkohle in einer Umlaufhydrierungsapparatur drucklos bei Raumtemperatur hydriert. Man saugt den Katalysator ab und fällt mit 5m Chlorwasserstoff in Ether 35g (89)4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-1,2- phenylendiamin-dihydrochlorid vom Schmp. 2T5-2760C(Zersetzung) e) 33 g vorstehender Verbindung werden mit 330 ml Ethanol, 60 ml Wasser, 8,9 9Natriumhydroxid und 23 g Kalium-O-ethyldithiocarbonat (umkristallisiert aus Isopropanol) versetzt und 15 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man versetzt mit 1,2 1 Eiswasser, stellt mit Natron lauge auf pH 13-14,klärt mit Aktivkohle und fällt mit verdünnter Salzsäure bis pH 3,5Man erhält27 g (91%)der Titelverbindung vom Schmp. 316-319 C (aus Isopropanol). B2. 5-Trifluormethoxy-1H-benzimidazol-2-thiol Analog Beispiel Bl erhältman durch Umsetzen von 4-Trifluormethoxy-l,2- phenylendiamin-dihydrochlorid(vgl. C.A. 55, 23408d, 1961) mit Kalium- O-ethyldithlocarbonatund Natronlauge in Ethanol in 75XAusbeute die Titelverbindung vom Schmp. 305-30T0C(Zersetzung, aus Toluol). 83. 5-Difluormethoxv-1H-benzimidazol-2-thiol a) 11,8 g N-(4-Difluormethoxyphenyl)-acetamid [L.M.Jagupol'skil et al., J.General Chemistry (USSR) 39, 190 (1969)] werden in 200 ml Dichlormethan mit 12,1 ml 100%iger Salpetersäure 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Analog Beispiel B1b erhält man 13,3 g (92%) N-E(4-Difluor-methoxy-2-nitro)phenyl]-acetamid (Schmp. 71-73 C). b) Analog Beispiel Blc erhält man daraus in 96%iger Ausbeute 4-Difluormethoxy-2-nitroanilin (Schmp. 68-70 C). c) Analog Beispiel Bld erhält man in 942Ausbeute *-Difluormethoxy-1,2-phenylendiamin-dihydrochlorid. d) Analog Beispiel Ble erhält man in 78% Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 250-252 C(aus Isopropanol). B4. 5-Difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol-2-thiol a) In eine Lösung von 55,5 9 Guajacol und 130 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und 300 ml Dioxan werden bei 600C ca. 58 g Chlordifluormethan eingeleitet. Man filtriert die Mischung bei 100C, trennt die organische Schicht ab, trocknet mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und destilliert. Han erhält 56 g (731)1-Difluormethoxy-2-methoxybenzol vom Siedepunkt 75-765C/0.9kPa. b) Zu einer Lösung von 47 g voranstehender Verbindung in 230 ml Di chlormethan wird bei 0-5 C eine Lsssungvon 33,8ml 100%iger Salpetersäure in 90 ml Dichlormethan getropft, nach 30 Min. mit 250 ml Eiswas-ser versetzt und mit Kaliumhydrogencarbonat neutralisiert. Die getrocknete organische Phase wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält53 g (90%) 1-Difluormethoxy-2-methoxy-5-nitrobenzol (Schmp. 48-490C).Dieses wird analog Beispiel 81a hydriert und acetyliert. Man erhältin 90% Ausbeute N-(3-Difluormethoxy-4-methoxyphenyl)acetamid (Schmp. 129-130 C). c) 46 g voranstehender Verbindung werden mit 33 ml 100%iger Salpetersäure in Dichlormethan analog voranstehender Vorschrift nitriert. Man erhält in 99% Ausbeute N-(5-Difluormethoxy-4-methoxy-2-nitrophenyl)acetamid (Schmp. 116-117 C). d) 54 g voranstehender Verbindung werden in 810 ml Methanol 1 h mit 44,8 ml 30%iger methanolischer natriummethylatlösung bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum ein, versetzt mit Eiswasser und Eisessig bis pH 8 und erhält in 99% Ausbeute 5-Difluormethoxy-4-methoxy-2-nitro- anilin (Schmp. 144-145 C). e) 25 g voranstehender Verbindung werden in 300 ml Methanol an 1,25 g 10%iger Palladiumkohle entsprechend Beispiel Bldhydriert. Man erhält 26 g (88X)3-Difluormethoxy-4-methoxy-1,2-phenylendiamindihydrochlorid vom Schmp. 218-2200C (Zersetzung) f) 25 g voranstehender Verbindung werden mit 19 g Kalium-O-ethyldithiocarbonat entsprechend Beispiel Bleumgesetzt. Han erhält 20 g (891)der Titelverbindung vom Schmp. 280-2820C(Zersetzung; aus Isopropanol) B5. 2,2-Difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-thiol a) Man hydriert 30 9 4-Amino-2,2-difluor-5-nitro-1,3-benzodioxol in 300 ml Methanol an 0,5 g 10Xiger Palladiumkohle in einer Umlaufhydrierungsapparatur bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur, versetzt mit 2,5 Xquivalentenmethanolischer Chlorwasserstofflösung, filtriert, engt die Lösung im Vakuum ein, versetzt mit Isopropanol und Ether und erhält 35 g (97%) 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol-4,5-diamin-dihydrochlorid vom Schmp. 232-2330C (Zersetzung) b) Man versetzt 30 g voranstehender Verbindung in 300 ml Ethanol mit 24 g Kalium-O-ethyldithiocarbonat (umkristallisiert aus Isopropanol) und 9,2 g Natriumhydroxid in 55 ml Wasser und erhitzt 15 h unter ROckfluss zum Sieden. Man giesst auf 1,5 1 Wasser, stellt mit Natronlauge auf pH 1i, klärtmit Aktivkohle, fällt Fit konzentrierter Salzsäurein der Wärme und saugt den Niederschlag in der Kllteab. Man erhielt24 g (91 %) der Titelverbindung vom Schmp. 365-3700C (Zersetzung) B5. 6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2 thiol a) Zu 50 g 2,2,3-Trifluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin wird bei 50C in 1 h eine Mischung von 39,5 ml 69%iger Salpetersäure und 46 ml 97%iger Schwefelsäure getropft. Man rührt 1 h bei 100C, 1 h bei 200C und 5 Min. bei 40 C und giesst auf 200 g Eis, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum. Man erhält 58 g 194 t)einer Mischung von 2,2,3-Trifluor-2,3-dihydro-6nitro-(und 7-nitro)-1,4-benzodioxin vom Sdp. 68,5 C (0,15 mbar) und 20 @@@@@@@.Ein Gaschromatogramm mit einer10 m Fused Silica Säule (Fa.Chrompack) zeigt zwei Peaks im Verhältnis 2:3. b) Man hydriert 35 g des Isomerengemisches in 400 ml Ethanol an 3 g 10%iger Palladiumkohlebei Atmosphärendruck und 20-30 C in einer Umlaufhydrierungsapparatur, filtriert und engt im Vakuum ein. Man erhält 30,5 g (100 t)einer flüssigen Mischung von 6-Amino-(und 7-Amlno)-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin. c) Zu 28 g der voranstehenden Isomerenmischung tropft man bei 20-300Ceine Mischung aus 15,3 g Essigsäureanhydrid und 15 ml Eisessig, rührt 30 Min. bei 300C, setzt 1 ml Wasser zu, rührt 30 Min. bei 300Cund destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Durch Umkristallisation aus Toluol erhält man 19 g einer Fraktion des Gemisches der isomeren Acetaminoderivate vom Schmp. 128-1330C. d) Zu 17 g des Isomerengemisches der Acetaminoderivate, suspendiert in 200 ml Dichlormethan, tropft man bei -6 bis -8 C 14 ml 100%ige Salpe tersäure, gelöst in 60 mlDichlormethan, rührt 2 h bei 0 C und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Man giesst auf 110 g Eis, trennt die organische Phase ab,wischt mit Wasser und engt im Vakuumein. Der Ruckstand (19,8 g) wird aus 20 ml Ethanol umkristallisiert: Man erhält 15,5 9 einerMischung von 6-Acetamino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-8- nitro-1,4-benzodioxin und 7-Acetamino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-5nitro-1,4-benzodioxin. e) Man suspendiert 14,5g des voranstehenden Produktgemisches in 80 ml Methanol und tropft unter Erwärmung auf 30 C30 ml Sm Natronlauge zu. Man rührt noch 0,5 h bei Raumtemperatur, giesst auf 200 g Eis und erhält 11,7 9einer Mischung von 6-Amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-7-nitro- 1,4-benzodioxin und 7-Amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-1,4 benzodioxin.Eine Probe wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohe xanlEssigsäureethylester (4:1)in zwei reine Isomeren mit den Schmelzpunkten 110,5-111,50Cund 120-1210C getrennt, deren NMR-Spektren an einem 60 MHz-Gerätin Deuterochloroform praktisch identisch sind. f) 10,9 g des voranstehenden Isomerengemisches werden in 300 ml Metha- nol bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck an 1 g 10%iger Palladiumkohle in 2,5 h hydriert. Man setzt 30 ml 5m Chlorwasserstoff in Methanol zu, filtriert, engt im Vakuum ein und verrührt mit 100 ml Ether. Man erhält 12,6 g (98 %) 2,2,3-Trifluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin6,7-diamin-dihydrochlorid (Schmp. > 250 C). g) 12 g voranstehender Verbindung und 8,5 g Kalium-0-ethyldithiocarbonat (umkristallisiert aus Isopropanol) werden in 120 ml Ethanol mit 20,5 ml 4 m wässrigerKaliumhydroxidlösung versetzt und 17 h unter R0ck-fluss zum Sieden erhitzt. Man giesst auf 300 g Eis, stellt mit Kaliumhydroxidlösung auf pH 12-13, klärtmit Aktivkohle und fällt mit konzentrierter Salzsäure. Nach erneuter Fällung mit Säure aus alkalischer w Brig-alkoholischerLösung erhalt man 10 g (93 %ider Titelverbindung vom Schmp. 309-3100C (Zersetzung) Gewerbliche Anwendbarkeit Die erfindungagemiBenVerbindungen der Formel Iund ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie hemmen deutlich die Magensäuresekretion von Warmblütern und weisen darüberhinaus eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Diese Magen- und Darmschutzwirkung wird teilweise bereits bei der Verabreichung von Dosen beobachtet, die unterhalb der säuresekretionshemmendenDosen liegen. Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemässenVerbindungen durch das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine grosse therapeutische Breite aus. Ein weiterer erfindungswesentlicher Aspekt besteht darin, daB die Verbindungen der Formel I im jeweils erwünschten pH-Bereich eine hohe chemische Stabilitätund ein signifikantes Wirkungsmaximum aufweisen. Unter Magen-und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.ss.Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritits, hyperazideroder medikamentösbedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikro- organismen, Bakterientoxine, Medikamente (z.ss.bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z.B.Ethanol), Magensäureoder Stresssituationen verursacht werden können. In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsge massenVerbindungen überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizinhervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Magens und Darms und solcher Krankheiten, die auf einer überhöhten Magensäuresekretionberuhen, verwendet werden. Die hohe Lagerstabilität der erfindungsgemässenVerbindungen ermöglicht dabei ihren problemlosen Einsatz in pharmazeutischen Zubereitungen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemässenVer bindungen zur Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten. Ebenso umfasst die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemissenVerbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere erfindungsgeml8eVerbindungen der Formel I undloderihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten. Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemässen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B.als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 Xbeträgt. Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungengeeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgernkönnen beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmacks korrigentien,Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B.Cyclodextrine) verwendet werden. Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,05 bis etwa 50, vorzugsweise 0,25 bis 20, insbesondere 0,5 bis 10 mglkgKörpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis sEinzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Re gel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Sollen die erfindungsgemässen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid Magnesiumaluminat; Tranqullllzerwie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam;Spasmolytika, wie z.8.Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika,wie z.B. Tetracain, Procain;gegebenenfalls auch Fermente,Vitamine oder Aminosäuren enthalten. Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemässenVerbindungen mit anderen, die Säuresekretion hemmenden Pharmaka wie beispielsweise H2-8lockern (z.B. CimetidinRanitidin), ferner mit sogenannten peripheren Anticholinergika (z.B.PirenzepinTelenzepin, Zolenzepin) sowie mit Gastrin-Antagonisten,mit dem Ziel die Hauptwirkung in additivem oder uberadditivem Sinn zu verstärken undloder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern.PharmakoloaleDie ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemässenVerbindungen liBtsich tierexperimentell am Modell Shay-Ratte nachweisen. Die untersuchten erfindungsgemä8en Verbin-dungen sind wie folgt mit Nummern versehen worden: Lfd. Nr. Name der Verbindung1 6-[4-Dimethylaminopyridyl-(2)-methylsulfinyl]-2,2-difluor-5H [1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol2 5-Difluormethoxy-2-[3-methyl-4-morpholinopyridyl-(2)-methylsulfinyl]-1H-benzimidazol 3 2,2-Difluor-6-[3-methyl-4-morpholinopyridyl-(2)-methyl sulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol Der Einfluss der untersuchten Verbindungen auf die durch Pylorusligatur (4h;sog. Shay-Ratte) und orale Gabe von 100 mg/kg Acetylsalicylsäure ausgelöste Magenläsionsbildungsowie die Magensekretion(HCl) während Xh bei der Ratte, ist in der folgenden Tabelle dargestellt.Macenschutzwirkung und MagnesekretionshemmungEMI41.1 <tb> Lfd. <SEP> Nr. <SEP> Magenschutzwirkung <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> HCl-Sekretion <SEP> d. <SEP> Magens<tb> <SEP> (Ratte) <SEP> Hemmung <SEP> d. <SEP> (Ratte; <SEP> Summe <SEP> 4 <SEP> h)<tb> <SEP> Läsionsindexes, <SEP> % <SEP> Memmung <SEP> ED25+) <SEP> ED50+<tb> <SEP> ED50+) <SEP> der <SEP> HCl- <SEP> tmg/kg, <SEP>p.o.<SEP> <tb> <SEP> [mg/kg, <SEP> p.o.] <SEP> Sekretion<tb> <SEP> ++<tb> <SEP>1 <SEP> # <SEP> <SEP> 10.0 <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> > > <SEP> 10<tb> <SEP> 2 <SEP> 4.5 <SEP> 40 <SEP> 2 <SEP> 7<tb> <SEP>3 <SEP> # <SEP> <SEP> 1.5 <SEP># <SEP> <SEP> 35 <SEP># <SEP> <SEP> 1 <SEP># <SEP> <SEP> 3<tb> +) ED25 bzw. ED50 = Dosis, die den Läsionsindex bzw. die HCl-Sekre tion (4h) des Rattenmagens bei der behandeltenGruppe gegenüber der Kontrollgruppe um 25 bzw. 50 X mindert. ++) nach Gabe der antiulcerösen ED50 Die Prüfung der antiulcerogenen Wirkung erfolgte nach der Methode der sogenannten Shay-Ratte: Die Ulcusprovokation erfolgt bei 24 Stunden nüchterngehaltenen Ratten (weiblich, 180-200 g, XTiere je Käfig auf hohem Gitterrost) durch Pylorusligatur (unter Diethylethernarkose) und orale Applikation von 100 mg/10 ml/kg Acetylsalicylsäure. Die zu prüfenden Substanzen werden oral 110 ml/kg)eine Stunde vor der Pylorusligatur verabreicht. Der WundverschluB wird mittels Michelklammern vorgenommen. 4 Stunden danach erfolgt die Tötung der Tiere im Etherrausch durch Atlas-Dislokation und die Resektiondes Magens. Der Magen wird längs eröffnet und auf einer Korkplatte fixiert, nachdem zuvor die Menge des sezernierten Magensaftes (Volumen) und spater sein HCl-Gehalt (Titration mit Natronlauge) bestimmt wurde; mit einem Stereomikroskop werden bei 10-facher Ver grösserungAnzahl und Grösse(=Durchmesser) vorhandener Ulcera ermittelt. Das Produkt aus Schweregrad (gemäss nachfolgender Punkteskala) und Anzahl der Ulcera dient als individueller Läsionsindex. Punkteskala: keine Ulcera 0Ulcusdurchmesser 0,1 - 1,4 mm 11,5 - 2,4 mm 22,5 - 3,4 mm 33,5 - 4,4 mm 4X,5- 5,4 mm 5 > 5,5 mm 6 Als Mass für den antiulcerogenen Effekt dient die Minderung des mittleren Läsionsindexjeder behandelten Gruppe gegenüber dem der Kontrollgruppe (=100%). Die ED25 bzw. ED50 bezeichnen diejenigen Dosen, die den mittleren Läsionsindexbzw. die HCl-Sekretion gegenüber der Kontrolle um 25Sbzw. 50tmindern. Toxizität Die LD50 aller geprüften Verbindungen liegt oberhalb von 1000 mglkg tp.o.]bei der Maus.
    权利要求:
    Claims
    Patentansarüche
    1. Aminoverbindungen der Formel tEMI43.1 worin R1, R2, R3 und R4 an beliebigen Positionen im Benzoteil des Benzimidazols stehen können und worin R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C*-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C2-Alkylendioxy-C1- 4 -alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Cyan-C1-C4-alkoxy,C1-C4-Alkoxy-C1-C4 alkoxy, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl,Phenyl,Phenoxy, Phenoxy-C1-C4-alkyl, Phenoxy-C1-C4-alkoxy, Phen-C-C4-alkyl, Phen-C1-C4-alkoxy oder Benzoyl bedeutet, R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy,
    ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy,Chlordifluormethoxy,2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R4 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oderChlortrifluorethylendioxy bedeutet, R4ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy,Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C-C2-Alky-lendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R5 Wasserstoff oder eine unter physiologischen Bedingungen leicht ab spaltbare Gruppe bedeutet, R6 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, Cr-C4-Alkyl,C1-C4-Alkoxy oder gemeinsam mit R8aC2-Ca-Alkylenbedeutet, R8aWasserstoff,
    C1-C4-Alkyl, Ca-C4-Alknyl, gemeinsammit R7 C2-C3- Alkylen, gemeinsam mit R9 C2-C3-Alkylen oder gemeinsam mit Rlb ge gebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenes C4-C0-Alkylenbedeu tet, Rbb Wasserstoff,C1-C4-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylcarbonyloder gemeinsam mit R8a gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenesC4-C6-Alkylen bedeutet, R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C-C4-Alkoxyoder gemeinsam mit R8aCz-Ca-Alkylenbedeutet, R10 Wasserstoff oder c1-C4-Alkylbedeutet und n die Zahlen 0 der 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
    2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy,Ethoxy, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluor- ethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy oder gemeinsam mit R4Difluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxyoder 1-Chlor-1,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet, R41,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy,Difluormethoxy oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy, 1,1,2Trifluorethylendioxy oder l-Chlor-1,2,2-trifluorethylendioxy be deutet, RSWasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff,
    Methyl oder Ethyl bedeutet, R7Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder gemeinsam mit R8aEthylen oder Propylen bedeutet, R8a Wasserstoff, Methyl, Ethyl, gemeinsam mit R7Ethylen oderPropylen, gemeinsam mit R9 Ethylen oder Propylen oder gemeinsam mit R8b und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, Pyrro lidino, Piperidino oder Morphoiino bedeutet, R8b Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Acetyl oder gemeinsam mit Rssaund demStickstoffatom, woran beide gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholinbedeutet, R9 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy,Ethoxy oder gemeinsam mit R3t Ethylen oder Propylen bedeutet, R10 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt,
    und die Salze dieser Verbindungen.
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin RTund R9 Wasserstoff bedeuten, und ihre Salze.
    4. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R7Methyl oder Ethyl bedeutet und R9 Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze.
    5. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3 oder X,worin R6 und R10 Wasserstoff bedeuten, und ihre Salze.
    6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff bedeutet1 R2 Wasserstoff bedeutet, R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R4Difluormethylendioxy bedeutet, R4 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy,Difluormethoxy oder gemeinsam mit R3 Di fluormethylendioxy bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet1 R6 Wasserstoff bedeutet, R7Waserstoff oder Methyl bedeutet, R8a Methyl oder gemeinsam mit R8b und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, Pyrrolidino oder Morpholino bedeutet, R8b Methyl oder gemeinsam mit R8a und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, Pyrrolidino oder Morpholino bedeutet, R9 Wasserstoff bedeutet, R10 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt1 und die Salze dieser Verbindungen.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 oder 3 oder ioder 5 oder 6, worin n die Zahl 0 darstellt, und ihre Salze.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 oder 3 oder soder 5 oder 6, worin n die Zahl 1 darstellt, und ihre Salze.
    9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man a) Mercaptobenzimidazoleder Formel II mit 2-Pyridylverbindungenn III,EMI46.1 oder b) Benzimidazole der Formel IV mit Mercaptopicolinen V,EMI46.2 oder c) o-Phenylendiamine der Formel VI mit Ameisens3urederivatenVIIEMI46.3 umsetzt und (falls Verbindungen der Formel I mit n=1 die gewünschten Endprodukte sind) anschliessend die nach 5 > 1 a), b) oder c) erhaltenen2-Benzimidazolyl-2-pyridylmethyl-sulfide der Formel VIII (=Verbindungen der Formel I mit n=0)EMI47.1 oxidiert und/oder gewünschtenfalls in die Salze überführt,
    oder dass man d) Benzimidazole der Formel IX mit Pyridinderivaten XEMI47.2 oder e) Sulfinylderivate der Formel XI mit 2-Pyridylverbindungenn XII EMI48.1 umsetzt und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt,oder f) - - falls Verbindungen der Formel I, worin R5 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - dass man Verbindungen der Formel 1,worin R5 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel R5'-Y' (XIII), worin R5' die gewünschte, unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe oder gemeinsam mit Y' ihr Vorläufer ist, umsetzt und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt,oder g) - falls Verbindungen der Formel 1,worin R5 Wasserstoff bedeutet,
    die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - dass man Verbindungen der Formel I, worin R5 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, solvolysiert,und die erhaltenen Produkte gewünschtenfalls in die Salze uberführt, oder h) - falls Verbindungen der Formel I, worin R6 C1-C6-Alkylbedeutet, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - dass man Verbindungen der Formel I, worin R6 Wasserstoff bedeutet1 mit Verbindungen der Formel R6-Y'' (XIV), worin R6 C1-C-Alkylbedeutet, alkyliert und gewunschten-falls anschliessend in die Salze überführt,wobei Y, Y'', Z, Z' und Z'' geeignete Abgangsgruppen darstellen, Y' eine Abgangs- bzw.
    Reaktivgruppe darstellt, Mfür ein Alkalimetallatom (Li, Na oder K) steht, M' für das Äquivalent eines Metallatoms steht und R1, R2, R3, R4, R5, R6, RT, R8a, RBb, R9, R10 und n (sofern nicht anders definiert) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

    10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der hehand-lung und/oder Prophylaxe von Krankheiten des Magens und/oderDarms und solcher Krankheiten1 die auf einer erhöhten Magensäuresekretion beruhen.
    11. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
    12. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 undlodcrihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten des Magens undioderDarms und solcher Krankheiten1 die auf einer erhöhten Magensäuresekretionberuhen.
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    引用文献:
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    法律状态:
    1986-05-09| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU DK FI HU JP KR NO US |
    1986-05-09| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
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